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5xFAD小鼠：阿爾茨海默癥研究常用小鼠模型
一、引言
阿爾茨海默病（AD）是一種以認(rèn)知功能障礙為特征的神經(jīng)退行性疾病。患者的主要病理表現(xiàn)為β-淀粉樣蛋白（Aβ）沉積、神經(jīng)原纖維纏結(jié)形成以及神經(jīng)炎癥。目前，全球有超過5500萬人患有癡呆癥，其中60%-80%的病例由AD引起，該病正迅速成為老年人殘疾和死亡的主要原因之一。據(jù)預(yù)測，到2030年，與AD相關(guān)的醫(yī)療支出將從2019年的1.3萬億美元/年增至2.8萬億美元/年，實(shí)現(xiàn)翻倍增長。AD患者的年均醫(yī)療費(fèi)用是非AD人群的三倍，且需長期護(hù)理支持。此外，AD還導(dǎo)致勞動(dòng)力流失，對社會(huì)福利體系造成沉重負(fù)擔(dān)。目前仍無理想防治AD藥物，因此急需穩(wěn)定可靠的動(dòng)物模型來用于研究治療AD。5xFAD 轉(zhuǎn)基因小鼠作為阿爾茨海默病的經(jīng)典動(dòng)物模型，被廣泛應(yīng)用于 AD 發(fā)病機(jī)制研究和 AD 新藥開發(fā)。
二、5xFAD 小鼠簡介
品系名稱：5xFAD
品系編號：D000024
品系背景：C57BL/6J
品系類型：TG
品系描述：5xFAD轉(zhuǎn)基因小鼠過表達(dá)突變的人APP （695）以及瑞典型（K670N、M671L）、佛羅里達(dá)型（1716V）和倫敦型（V717I）家族性阿爾茲海默癥（FAD）突變，以及攜帶兩個(gè)FAD突變M146L和L286V的人PS1過表達(dá)突變?nèi)说矸蹣拥鞍爪拢ˋ4）前體蛋白695（APP）。這兩個(gè)轉(zhuǎn)基因的表達(dá)都由小鼠的神經(jīng)特異性調(diào)控元件Thy1啟動(dòng)子調(diào)控，以驅(qū)動(dòng)轉(zhuǎn)基因在大腦中的過表達(dá)。
應(yīng)用領(lǐng)域：5xFAD轉(zhuǎn)基因小鼠重現(xiàn)了阿爾茲海默癥淀粉樣蛋白病理的主要特征，可作為神經(jīng)元內(nèi)Aβ-42誘導(dǎo)的神經(jīng)退行和淀粉樣斑塊形成的模型。
品系特征：
Aβ沉積早：1.5月齡神經(jīng)元內(nèi)出現(xiàn)Aβ42沉積，2-4月齡形成廣泛淀粉樣斑塊（海馬、皮質(zhì)、丘腦等）。
神經(jīng)元退化：6月齡時(shí)斑塊負(fù)荷達(dá)到峰值，伴隨突觸丟失（突觸素、PSD95減少）和神經(jīng)元凋亡（NeuN陽性細(xì)胞減少）。
認(rèn)知缺陷：4月齡起出現(xiàn)空間記憶障礙（Morris水迷宮測試潛伏期延長），6月齡時(shí)新物體識(shí)別能力顯著 下降，與突觸蛋白PSD-95減少呈正相關(guān)。
5xFAD轉(zhuǎn)基因小鼠模型是目前Aβ病理進(jìn)展最快的模型，適用于短期干預(yù)研究（如藥物療效快速評估）。
三、客戶文獻(xiàn)分享
本文提出了經(jīng)鼻遞送BACE1 siRNA和Berberine通過工程化干細(xì)胞外泌體治療阿爾茨海默病?。文獻(xiàn)中使用的5xFAD小鼠購自常州卡文斯。
工程化hUC-MSC外泌體可有效減輕神經(jīng)損傷并抑制小膠質(zhì)細(xì)胞炎癥反應(yīng)。(A) 通過免疫熒光檢測不同處理組后SH-SY5Y細(xì)胞中Aβ沉積、IL-6及TNF-α表達(dá)情況(標(biāo)尺：50 μm)。(B) SH-SY5Y細(xì)胞中Aβ、IL-6和TNF-α表達(dá)水平的定量分析(n=3)。(C) 免疫熒光檢測不同處理組后SH-SY5Y細(xì)胞中NeuN和Nestin蛋白表達(dá)(標(biāo)尺：50 μm)。(D) SH-SY5Y細(xì)胞中NeuN和Nestin蛋白表達(dá)水平的定量分析(n=3)。(E) 免疫熒光檢測BV2細(xì)胞經(jīng)不同處理后的iNOS、CD206、IL-6、TNF-α及ROS表達(dá)(標(biāo)尺：50 μm)。(F) BV2細(xì)胞中iNOS、CD206、IL-6、TNF-α和ROS表達(dá)水平的定量分析(n=3)。(G) 流式細(xì)胞術(shù)分析不同實(shí)驗(yàn)處理組中CD86和CD206陽性小膠質(zhì)細(xì)胞比例。
MsEVB@R/siRNA可改善AD小鼠的認(rèn)知行為。(A) 水迷宮訓(xùn)練第5天的平臺(tái)定位路徑及熱力圖分析(n=6)。(B) 第5天各象限平臺(tái)定位平均耗時(shí)。(C) 第1至5天平臺(tái)定位平均耗時(shí)變化曲線。(D) 第5天平臺(tái)象限停留總時(shí)間。(E) 5xFAD小鼠第5天平均游泳速度。(F) 第6天1分鐘內(nèi)平臺(tái)穿越次數(shù)統(tǒng)計(jì)。(G) 新物體識(shí)別訓(xùn)練中探索新物體次數(shù)占總次數(shù)的百分比(n=6)。(H) 水迷宮訓(xùn)練第6天平臺(tái)穿越路徑及熱力圖(n=6)。
參考文獻(xiàn)
1. Bundy JL, Vied C, Badger C, Nowakowski RS. Sex-biased hippocampal pathology in the 5XFAD mouse model of Alzheimer's disease: A multi-omic analysis. J Comp Neurol. 2019 Feb 1;527(2):462-475.
2. https://www.jax.org/strain/008730.
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